Ⅰ. 서론
1.1. 프탈레이트류란?
프탈레이트류는 phthalic anhydride에 ester 반응을 통해 합성되는 물질로서 polyvinyl chloride(PVC) 등에 플라스틱의 유연성을 주기 위한 가소제로써 1930년대 이래로 사용되어왔다. 의료용품, 장난감, 일부 병마개 가스킷, 화장품 등 생활에 밀접하게 이용되는 플라스틱 소재에 광범위하게 사용되어 왔으며, 이 때문에 경구, 흡입, 피부 등의 경로를 통해 쉽게 인체에 노출될 수 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 프탈레이트류에 속한 물질로는 di-(2-ethyl hexyl)phthalate (DEHP), Dibutyl phthalate (DBP), Benzyl butyl phthalate (BBP), di-isononyl phthalate (DINP), di-isodecyl phthalate (DIDP) 등이 있는데, 이 중에서 DEHP는 대표적인 프탈레이트로써 생산되는 전체 가소제의 1/2가량 차지하는 것으로 알려져 있다.
프탈레이트의 급성 독성은 낮으나, 지방 대사의 변화 (Reddy et al., 1976; Bell et al., 1978; Oishi & Hiraga, 1982), 고환위축(Creasy et al., 1983; Oishi & Hiraga, 19833), 생체이물 대사의 장애(Aitio&Parkki, 1978; Walseth et al., 1982) 등이 나타나는 것으로 알려져 있으며, DEHP의 경우 랫드에서 정소위축과 정자수 감소를 유발, 수컷 랫드의 혈청에서 testosterone의 감소와 estradiol의 증가가 유도됨이 보고 된 바 있다.(이병무, 2004)
프탈레이트는 동물이나 사람의 몸속에 들어가 호르몬의 작용을 방해하거나 혼란시키는 내분비계 장애물질(환경호르몬)의 일종으로, World Wildlife Fund (WWF)에서는 DEHP 등 프탈레이트류를 포함하여 67종을, 일본후생성은 143종을, 미국 CDC에서는 48종을 그리고 미국 EPA에서는 73종의 화학물질을 내분비계 장애물질로 규정하고 있다. 국내 환경부에서는 DEHP 및 BBP를 “관찰물질”로 지정하여 관리하고 있다(Lee,B.M., 2002, Choi S.M., et al., 2004, 김록호, 1998)
프탈레이트류는 플라스틱의 가소제로서 의료용구, 고무호스, 장난감, 건축자재, 자동차 내장재 등의 플라스틱 제품뿐만 아니라 각종 화학제품 및 화장품 용매(매니큐어, 향수, 헤어스프레이 등), 잉크 도료, 의류, 카펫트 등 생활용품에 이르기까지 광범위하게 사용되고 있다(EPA, 1981; Bisesi, M.S., ATSDR, 1995; Cadogan,
D., et al., 1996; CMA, 1999). 환경에 잔류하는 특성으로 인하여 지하수, 강과 음용수에서도 이러한 물질이 발견된다. 때문에 식품의약품안전청에서는 식품에 혼입될 우려가 있는 경우 기구 및 용기·포장 제조시 DEHP의 사용을 금지하고 있으며, 잠정 내용일일섭취허용량(TDI)를 설정하여 운영하고 있다.
1.2. 물리∙화학적 특성
표 1. Di-(2-ethyl hexyl)phthalate (DEHP)
항목 | 세부내용 | 비고 |
CAS 번호 | 117-81-7 | Cardogon & Howick, 1996 |
동의어 | Di(2-ethylhexyl) phthalate; DHEP; dioctylphthalate; bis(2-ethylhexyl) phthalate | RTECS, 2000 |
상품명 | Bisoflex 81; Bisoflex DOP; Compound 889; DAF 68; Ergoplast FDO; Eviplast 80; Eviplast 81; Fleximel; Flexol DOP; Goodrite GP 264; Hatcol DOP; Kodaflex DOP; Mollan O; Nuoplaz DOP; Octoil; Palatinol AH; Platinol DOP; Pittsburgh; PX-138; Reomol DOP; Reomol D 79P; Sicol 150; Staflex DOP; Truflex DOP; Vestinol AH; Vinicizer 80; Witcizer 312 | IARC, 1982 NIOSH, 1985b |
분자식 (Base chemical) | C24H38O4 | RTECS, 2000 |
분자량 | 390.57 | Howard & Meylan, 1997 |
녹는점(℃) | -47 | Staples 등, 1997 |
끓는점(℃) | 38.4 | Howard & Meylan, 1997 HSDB, 1990 |
용해도 (25℃) | • Water : 0.34㎎/ℓ • Mineral oil, hexane 과 혼화 |
반응성 | • 가열시 분해되면서 독가스 방출 • 산화제, 질산, 강산, 강알칼리와 상반 | NIOSH 2000 ILO, 1998 Lewis, 1996 |
안정성 | • 실온에 안정, • 95 % 에탄올에 24시간 안정 | IHS, 1990 |
비중(4℃) | 0.99 | NIOSH, 2000 |
밀도(20℃) | 0.984 g/㎖ | Cadogan & Howick, 1997 |
증기압(1000℃) | 1.0 ×10-7 ㎜Hg | Staples 등, 1997 |
옥탄올/물 분배계수 (logKow) | 7.50 |
 |
| 프탈레이트류 구조식 |
1.3. 생성기원 및 발생원
1.3.1. 제법
프탈레이트류는 phthalic anhydride에 ethyl, butyl, benzyl, allyl, octyl 및 heptyl ether 또는 alcohol 등으로부터 고온에서 촉매에 의한 ester 반응을 통해 합성되며 치환된 알킬 치환체(R)의 구조에 따라 그 종류가 다양한 형태를 나타낸다.
Name | Acronym | R1 | R2 |
Dibutyl phthalate | DBP | n-C4H9 | n-C4H9 |
Dipentyl phthalate | DPP | n-C4H11 | n-C5H11 |
Butylbenzyl phthalate | BBP | n-C4H9 | -C6H5 |
Di(2-ethylhexyl) phthalate | DEHP | -C2H4(C2H5)C4H9 | -C2H4(C2H5)C4H9 |
Di-iso-octyl phthalate | DIOP | -C8H17 | -C8H17 |
Di-n-octyl phthalate | DNOP | n-C8H17 | n-C8H17 |
Di-iso-nonyl phthalate | DINP | -C9H19 | -C9H19 |
Di-iso-decyl phthalate | DIDP | -C10H21 | -C10H21 |
1.3.2. 용도
프탈레이트류를 함유하고 있는 제품은 다양하다. PVC튜브에 약 80%, 장난감 및 의료용구에 약 8%, 향수 등 화장품류의 용매로 약 50%까지, PVC파이프에 중량대비 약 10~20% 정도 홉합되어 사용되고 있는 것으로 알려져 있다(ATSDR, 1995; Kamrin, M.A., et al., 1991; Anonymous, 1985; Huber, W.W., et al., 1996). 병마개 가스킷, 식탁보, 바닥타일, 가구장식품, 샤워커튼, 정원호스, 수영장 라인, 비옷, 아기팬티, 인형, 장난감, 신발, 자동차장식품, 덮개, 포장필름, 포장지, 전선, 케이블선, 의료통, 혈액보관백, 일회용 의료장비 수술장갑 등에도 사용될 수 있다.
1.3.3. 발생량
표 3. Estimated worldwide emission of DEHP, based on an estimated total annual production of 4 x 106 tonnesa
a Adapted from Wams (1987). The values are higher than those from other sources (ECETOC, 1985)
Ⅱ. 본론
2.1. 환경 중 프탈레이트류 및 노출경로
2.1.1. 대기 (Air)
북대서양, 맥시코만, 북태평양의 Enewetak Atoll에서 조사된 DEHP의 공기 중 농도는 측정한 결과에 의하면 ND(Not detectable)부터 4.1 ng/m3 (Giam et al., 1978; Giam et al., 1980; Atlas & Giam 1981)정도로 이는 Eisenreich 등(1981)이 Great Lakes ecosystem에서 측정값(0.5 ~ 5 ng/m3)과 유사한 것으로 알수 있다. 또한 뉴욕에서 측정된 28.6 ng/m3 값에 비하여 큰 차이가 나는 것을 알 수 있다 (Bove et al., 1978). 이는 오염과 공기 중의 프탈레이트류의 농도가 유의한 상관관계가 있을 수 있음을 알 수 있다 (ENVIRONMENTAL HEALTH CRITERIA 131).
2.1.2. 흙 (Soil)
네덜란드의 경우 흙으로부터는 오염된 량을 측정한 결과 1.5 mg DEHP/kg가 관찰되었다(Wams 1987). 반면 DEHP를 생산하는 공장 주변의 흙에서의 DEHP 농도는 0.5 mg/kg까지 높게 나타났다 (Persson et al., 1978).
2.1.3. 물 (Water)
Thuren (1986)의 연구에 의하면 스웨덴의 Ronnebyan강과 Svartan강의 DEHP 농도를 분석한 결과 각각 0.32에서 3.1μg/litre, 그리고 0.39 to 1.98 μg/litre 인 것으로 보고하고 있다. 이러한 차이는 산업용 폐수가 맞닿는 지점과의 연관성이 있다고 하였다. 일본의 경우 강과 바다의 DEHP 농도는 1982년 0.1에서 0.8 μg/litre 정도인 것으로 보고되었다 (Environment Agency of Japan, 1989).
2.1.4. 식품 (Food)
US FDA의 1974년도 조사에 의하면 대부분의 식품(margarine, cheese, meat, cereal, eggs, milk, white bread, canned corn, corn meal, and baked beans)에서 DEHP의 농도는 1 mg/kg이하인 것으로 조사되었다. Ishida (1981) 등은 일본의 소매점에서 구매한 달걀의 흰자에서 0.05에서 0.4 mg/kg 정도의 DEHP를 관찰할 수 있었으나, 노른자에는 없는 것으로 보고하였다.
2.1.5. 노출경로
❍ 프탈레이트류는 제품의 polymer matrix와 비가역적으로 결합되어 있지 않기 때문에 이러한 제품의 제조, 사용 및 처리과정에 서 외부로 노출될 수 있으며, 강(Mayer, et al., 1972) 호수(Thomas, 1973), 산업폐기물(Sheldon et al., 1978), 어류(Williams, 1973) 등에 분포할 수 있기 때문에, 이러한 매체를 통하여 인체에 노출될 수 있는 가능성이 있다(M.Ema et al., 1995)
❍ 환경에서 잔류하는 특성으로 인해 프탈레이트는 지하수, 강과 음용수에서도 발견되고 PVC로 만들어진 장난감에서 유출된 프탈레이트는 유아의 입을 통해 노출될 수 있다(Kluwe, 1982)
❍ 입, 피부, 의료용구를 통해서도 노출되고 있다(Hashizume et al., 2002; Pollack et al., 1985a, Gray et al., 1986). 동물실험에서 몇몇 프탈레이트와 그들의 monoester로 대사되어 잠재적으로 발생과 생식의 독소로 작용한다(Bell et al., 1982; Gray et al., 1999; Parmar et al., 1986; Davis et al., 1994).
표 4. Estimated daily intake of DEHP for small children in Canada (from Canadian Environmental Protection Act, 1994a)
2.2. 체내대사
2.2.1. Absorption(흡수)
2.2.1.1. 흡입
DEHP 에어로졸이 흔히 생성되지나, 정량적인 경폐흡수에 대한 정보는 없다(Albro & Lavenhar, 1989).
2.2.1.2. 경피
14C-DEHP 61.5mg/kg을 F-344 랫드 등에 단회 투여 후, 24시간 간격 7일간 뇨와 변으로 배설되는 방사능 양을 측정하여 경피 흡수에 대한 지표로서 사용, 용량의 약 5%가 배설됨(Elsisi, 1989).
2.2.1.3. 경구
랫드에 14C-DEHP를 2.9mg/kg 용량으로 단회 투여시, 7일 동안 소변과 담즙으로 배설되는 각각의 방사능이 42%, 14%였으므로 위장관에서의 흡수는 적어도 50%는 될 것임(Daniel & Bratt, 1974). 저자는 DEHP가 췌장의 lipase에 의해 쉽게 가수분해 되므로 흡수 전에 소장에서 가수분해 될 것이라 생각함. 이 사실은 저용량(0.4g/kg 미만)에선 간에 대사되지 않은 DEHP가 검출되지 않았으나 0.5mg/kg 을 넘는 고용량에선 발견됨(Albro, 1982). 랫드에 2g/kg 투여했을 때 bioavailability는 14%로(HPLC에 의해 구한 값) 복강으로 4g/kg 투여시에 5%였음, 이 사실은 소장에서의 DEHP의 가수분해설을 설명해줌(Pollack, 1985b). White(1980)은 점막 esterase의 저해제인 S,S,S-trimethylpholphorothionate)를 사용해 위장관에서의 DEHP 흡수를 상당히 억제시킴. 대사체인 MEHP도 잘 흡수되므로 MEHP와 DEHP에 방사능 표지하여 랫드에 경구투여했을 때 MEHP의 혈장 중의 recovery는 DEHP보다 16배나 많음. 나이 든 랫드보다는 어린 랫드에서 MEHP(DEHP의 2배)의 혈중농도-시간 곡선 하 면적이 더 크게 나타남(Sjberg, 1985a).
2.2.2. Distribution(분포)
❍ 14C-DEHP를 CFN 수컷 랫드에 투여하고 TLC로 혈중 농도를 측정한 실험으로부터 DEHP를 정맥투여하면 혈액으로부터 재빨리 소실됨(Schulz & Rubin, 1973). 0.1mg/kg 에선 1상의 반감기는 4.5분, 2상은 22분임. 고용량인 200mg/kg 에선 1상 반감기가 9분이었으므로, DEHP는 포화과정에 의해 조직 내에 축적되는 것으로 보임. 또한 DEHP는 간, 폐, 비장으로 신속히 분포됨(Danie & Bratt, 1974).
❍ 랫드에서 경구투여 시 DEHP는 MEHP 형태로 분포한다. 0.5g/kg 이상의 고용량에서는 간에 대사되지 않은 DEHP가 발견되며 흡수와 분포에 있어서 역치가 있음(Agarwal, 1986). Pollack(1985b)은 MEHP의 분포에 대해 연구결과는 경구 또는 복강투여 시 15분 내 혈중 최고 농도에 이름. 단백결합률은 98%였음(Sjberg, 1985a).
❍ 랫드나 다른 종의 동물에 있는 유화 DEHP를 정맥투여할 때 “shock-lung" 현상이 보고되었으며, 투여 2시간 후에 폐에 13~48.6%, 간에 26.3~38.2% 분포됨(Daniel & Bratt, 1974). 이것은 DEHP bag이나 tube를 정맥투여할 때도 똑같이 일어날 것으로 보임. 신생아에서 DEHP 혈중농도는 수혈에 의해 약 10mg/L 까지 올라갈 수 있음(Sjberg, 1985a). 이는 혈소판을 수혈받은 백혈병 환자의 혈중 농도 2배, 혈액투석 환자의 5배가 되는 농도임. 2시간 내에 3mg/L/ 로 급속히 혈중 농도가 감소한 후에는 반감기 10~12시간 정도로 좀 더 감소하게 됨.
2.2.3. Metabolism(대사)
❍ DEHP는 in vitro에서 췌장의 lipase에 의해 MEHP로 가수분해됨(Daniel & Bratt, 1974). 이 반응은 주로 장관에서 일어나므로, 랫드에서 용량의 80%가 탈에스테르화되지만(Pollack, 1985b), 동맥투여하면 매우 천천히 MEHP로 전환된다. Lipase 활성은 췌장액에선 매우 높았으나 간에서는 낮음.
❍ MEHP는 차례로 소장 벽이나 기타 기관에서 대사될 수 있음(Pollack, 1985b). 랫드의 배양 간세포에서 MEHP는 여러 대사체로 변환됨(Lhuguenot, 1985). MEHP의 대사 경로는 다음에 정리되어 있음. Omega- 및 omega-1-산화형 화합물이 85% 이상이며, ethyl side chain은 더 산화될 수 있음. Omega-산화물은 퍼옥시좀에서의 ß-oxidation 반응에 의해 더 분해될 수 있음. 랫드에서 이 대사는 농도에 따라 비선형적으로 일어남(Albro, 1973).
❍ 종에 따라 DEHP의 대사차이가 크며, omega-산화가 랫드, 기니픽에선 가장 중요하나 햄스터, 마우스, 녹생원숭이, cynomolgus 원숭이에서는 minor 경로임(Albro, 1982). 또한 omega-1-oxidation 대사체가 랫드 간세포의 퍼옥시좀에서 발견된다는 사실이 독성학적으로 중요함.
❍ 랫드에서는 소변에서 DEHP 대사체들의 포합체가 없었지만 햄스터에서는 소량 검출됨. Albro(1986)는 랫드에선 DEHP 대사체들의 glucuronization이 중요하지 않으며, 원숭이류와 사람에서는 한번 에스테르가 가수분해되면 카르복시산 위치에서 포합 반응이 일어남을 입증함. DEHP나 MEHP가 500mg/kg인 고용량으로 반복 투여되면, omega-산화대사체는 증가하나, omega-1-산화대사체는 감소하게 됨(Lhuguenot, 1985). 1주간 2% DEHP 함유된 사료를 랫드에 먹이면 퍼옥시좀에서의 ß-oxidation 반응이 4배로 증가됨. DEHP는 미토콘드리아나 퍼옥시좀 경로를 통해 지방산의 ß-oxidation 반응도 유도시킴(Walseth, 1982). 사람 소변에서도 랫드와 거의 비슷한 대사체들이 확인되며 omega-와 omega-1-oxidation 외에 ethyl side chain도 산화됨((Schmid & Schlatter, 1985) 그러나 사람에선 omega 위치 산화가 minor 경로이며, 50% 이상의 대사체가 포합체로서 배설됨.
❍ 시간-평균 혈중 DEHP, MEHP, phthalic acid 농도 곡선을 보면 혈액투석 후 각각 1.9, 1.3, 5.2mg/L 였음(Pollack, 1985a). 요독 증 환자에서는 DEHP 대사가 바뀌는 지표로서 혈중에 phthalic acid 농도가 증가될 수 있음.
2.2.4. Excretion(배설)
❍ 14C-DEHP를 정맥 투여했을 때 24시간 이내 소변, 대변으로 대부분 배설되었고, 소변과 담즙으로의 배설이 주경로임(Schulz & Rubin, 1973). 랫드에서 0.1mg/kg 같은 저용량에선 24시간 후 소변과 대변으로의 회수율이 50-60%였으나 200mg/kg 고용량에서는 50%이하였음. 2.9mg/kg 경구투여한 지 7일 후 소변으로 42%, 대변으로 57%의 방사능이, 4일 후 담즙으로 14% 가 배출됨(Daniel & Bratt, 1974). 사람 자원실험자에 DEHP 0.45mg/kg 경구투여했을 때 소변으로 MEHP나 산화된 대사체들이 2-3일 내 15~25% 배설됨(Schmid & Schlatter, 1985).
❍ 랫드에선 소변에 대사되지 않은 DEHP는 없었으나 마우스와 녹색원숭이에선 소량 검출됨. 마우스, 기니픽, 원숭이, 사람에서 MEHP는 대부분이 소변으로 소실됨(Albro, 1982). 장기간 DEHP를 복용하면 주 배설경로가 바뀌는데, 랫드에서 전투여가 없을 땐 대변으로 주로 배설되었지만, 7일간 투여한 후에는 소변으로의 배설이 주가 됨(Daniel & Bratt, 1974).
❍ 랫드에 7주간 DEHP를 경구투여 했을 때, 간에서의 소실속도는 느린 편으로 반감기가 3-5일임(Daniel & Bratt, 1974). 7일간 2.8g/kg 용량으로 매일 투여하거나(Teirlynck & Belpaire, 1985), 1 또는 5g/kg diet로 (50 또는 250mg/kg b.w.) 먹였을 때 모두 체내에 DEHP와 MEHP가 축적되지 않음.
❍ Nielsen(1985) 연구에 의하면, DEHP와 diisodecyl phthalate에 노출된 노동자들에게서, phthalate ester 대사체들의 소변 중 농도는 최저 17μmol/L 최대 23-25μmol/L 까지 됨. 그러나 소변 중의 phthalate 농도가 DEHP 노출량에 대한 지표는 아님. 프탈레이트류는 lipophilic 한 물질이나 인체에서 빠르게 대사가 이루어지고 인간과 동물에서 프탈레이트류는 oxidative products와 각각의 monoesters로써 대사되어 뇨로 배설된다(Alboro et al., 1982)
2.3. 독성
2.3.1. Mechanism of Toxicity
❍ DEHP 같은 chlorinated 용매는 제초제로 쓰이거나 고지혈증 약으로 사용될 수 있는데, 마우스와 랫드에서 간 퍼옥시좀의 증식을 촉진시킨다는 사실이 보고되고 있다 (Reddy & Lalwani, 1983; Lock, 1989). 따라서 간이 비대해지고, 세포 분열과 DNA 합성이 증가되며 퍼옥시좀과 마이크로좀에서의 지방산 산화효소 활성이 증가되거나 mass가 유도된다 (Reddy & Lalwani, 1983; Marsman, 1988). 지방산의 산화 증가는 CYP4A1이 유도되기 때문이다 (Lock, 1989). Elcombe & Mitchell(1986)와 Lake(1986) 연구에서는 in vitro 실험 결과뿐만 아니라 in vivo에서도 퍼옥시즘의 증식 및 퍼옥시좀/마이크로좀의 지방산 산화효소의 유도가 관찰되었다. 그러나 Reddy(1986)와 Barber(1987)는 다른 화합물과 비교하여 DEHP가 설치류 간에서 퍼옥시좀 증식을 크게 촉진하지는 않는다고 보고하고 있다. 이렇게 되는 이유로는 간의 지방 대사 교란 또는 수용체 단백질에 의해 퍼옥시좀의 세포 분열이 증가된다고 설명하기도 한다 (Lalwani, 1987; Issemann & Green, 1990).
❍ DEHP 같은 peroxisome proliferator들 중 일부는 랫드와 마우스에서 간암발병률을 증가시킨다 (Butterworth, 1987). 일반적으로 퍼옥시좀 증식 강도와 간암 유발성은 상당히 높은 상관관계를 보임(Reddy, 1986). 그러나 Reddy와 공동 연구자들(Reddy & Lalwani, 1983; Rao & Reddy, 1987; Reddy & Rao, 1989)은 일부 퍼옥시좀 proliferator들이 간암유발성이 없었으므로, 간세포 내에서 oxidative stress가 지속되면 H2O2의 생성과 분해 균형이 깨져서 간암이 생긴다고 설명함. DEHP를 투여하면 실제 퍼옥시좀에 의해 H2O2농도가 증가되는데(Tomaszewski, 1986), 이는 ß-oxidation 효소들보다 catalase가 덜 유도되기 때문. 더군다나 DEHP에 장기간 노출되었을 때 세포질 내 glutathione peroxidase가 감소됨 (Lake, 1987; Conway, 1989b) 퍼옥시좀 proliferators는 superoxide dismutase를 환원시키고 글루타치온 S-transferase 활성을 증가시킴(Ciriolo, 1982; Goel, 1986). 간세포내에서 H2O2 농도가 증가되면 직/간접적으로 활성 산소물질들(hydroxyl radical 등)이 생성되면서 세포막과 DNA에 손상을 입힘(Reddy & Rao, 1989). DEHP과 다른 퍼옥시좀 proliferators를 장기간 투여하면 랫드 간 세포에서 지방 과산화 및 lipofuscin의 축적이 증가됨(Mitchell, 1985b; Goel, 1986). 산소 라디칼도 DNA에 손상을 입힐 수 있으며(Bridges, 1985) 8-hydroxydeoxy -guanosine과 다른 변형된 염기를 갖는 DNA가 증가될 수 있음(Reddy & Rao, 1989). 최근 연구들에 의하면 oxidative stress를 만드는 퍼옥시좀의 증식과는 별개로, DEHP 자체가 간암이 일어나도록 DNA 합성을 촉진시킴 (Marsman, 1988).
❍ 즉 간암 발생 메카니즘은 퍼옥시좀 proliferators가 세포 분열을 촉진시키고 산소 라디칼에 의해 DNA가 손상되기 때문으로 정리됨. 따라서 퍼옥시좀의 분열을 크게 증가시키지 않는 농도에서는 DEHP가 간암형성을 유발하지 않음. 랫드에서 아만성 간 독성(퍼옥시좀 및 DNA 합성 증가) 이 나타나는 용량은 50mg/kg/day 정도였음(Lake, 1986; Tomaszewski, 1986). 암컷 랫드에 DEHP를 0.g/kg diet 포함 식이를 2년간 먹였을 때도 위에서 언급된 영향들이 나타남(Cattley, 1987; Popp, 1987).
❍ 많은 연구에서 DEHP를 포함한 퍼옥시좀 proliferators들은 종간 큰 감수성 차이를 보임(ECETOC, 1992). 예를 들면 퍼옥시좀을 증식시키는 DEHP의 역치는 랫드와 햄스터에 14일간 위관투여했을 때 25-250mg/kg였음(Lake, 1984). 그러나 명주원숭이에 2000mg/kg/day 씩 14일간 투여하거나(Rhodes, 1986), cynomolgus 원숭이(Short, 1987), 기니픽(Mitchell, 1985a)에서도 DEHP는 퍼옥시좀 증식을 유도하지 않음.
❍ MEHP와 그 대사체 VI(mono(2-ethyl-5-oxohexyl) phthalate는 랫드에선 퍼옥시좀을 증식시켰으나, 기니픽과 명주원숭이 in vivo 실험 및 사람 간세포 배양 in vitro 실험에서 MEHP과 대사체는 CYP4A 활성 지표인 lauric acid hydroxylation활성을 유도하지 않음(Rhodes, 1986; Elcombe & Mitchell, 1986).
❍ DEHP는 마우스와 랫드에서 간 퍼옥시좀의 증식을 증가시키나, 기니픽, 원숭이, 사람에서는 그 효과가 작거나 아무런 영향을 미치지 않음(ECETOC, 1992).
2.3.2. 급성, 만성 영향
❍ 프탈레이트류 중 DEHP는 동물실험에서 수컷 랫드의 정소 위축, 정자수 감소 유발 등 생식독성과 간독성으로 인한 발암성 등이 보고된 바 있으나, 사람에 대한 영향보고는 극히 드문 것으로 나타났다.
참고 : http://www.epa.gov/ttn/atw/hlthef/eth-phth.html
❍ 몇몇 프탈레이트는 설치류 연구에서 고환 손상, 간 손상, 간암 및 기형 발생 물질을 일으켰지만 이러한 영향은 영장류 및 사람에 대한 실험에서 조사되거나 증명되지 않았다. 체내 실험(IN VITRO)에서 비록 모든 대사물이 실험되지는 않았을지라도, 프탈레이트의 에스트로겐 효과, 안티에스트로겐 효과, 안드로겐 효과는 존재하지 않거나 미미했고(Jobling et al., 1995; Coldham et al., 1997; Harris et al., 1997; Parks et al., 2000; Okubo et al., 2003), 시험관 실험(IN VIVO)에서도 에스트로겐 효과를 보이지 않았으나(Zacharewski et al., 1998; Milligan et al., 1998) 동물 실험에서는 몇몇 프탈레이트가 안티안드로겐 효과를 나타냈다. 사람과 설치류 연구는 사람과 비교하여 동물로부터 생성되는 추정 대사량에 따라 차이가 있으며, 또한 동물 실험 시 많은 양을 투여하기 때문에 동물 실험을 통해 관찰된 건강상의 영향을 사람의 경우로 변환시키는 것이 어렵다. 동일한 양이 흡입되더라도 설치류의 높은 흡수력으로 인해 프탈레이트 monoester의 혈액 농도가 사람이 아닌 영장류보다 설치류에서 더 높을 수 있고, monoester 대사량의 가수 분해 가능성이 더 크다(Kessler et al.,2004; Lake et al., 1977). 프탈레이트는 peroxisome 증식을 일으키며 동물의 간암 촉진 경로가 될 수 있지만, peroxisome 증식은 사람의 간암 경로와는 관련성이 적다(Melnick, 2001).
❍ 비뇨기 프탈레이트 대사물 수치 해석 : 비뇨기 내에서 프탈레이트 대사물의 측정 가능한 양을 찾는 것은, 그 대사물들이 건강에 악영향을 미친다는 것을 의미하는 것이 아니다. 프탈레이트 대사물의 농도가 건강에 걱정을 일으키는지는 아직 밝혀지지 않았으며, 더 많은 연구가 필요하다. 비뇨기의 프탈레이트 대사물 농도는 사람들이 일반적으로 발견되는 농도보다 고농도의 프탈레이트에 노출되어 있는지 아닌지에 관한 참조 범위를 의사들에게 제공하는 것이다. (CDC, 2005)
2.4. 프탈레이트의 위해평가
2.4.1. 인체노출량
프탈레이트의 인체노출량을 과학적으로 산출하기 위해서는 프탈레이트(예, DEHP) 노출 후 생성되는 DEHP 관련 생체지표 즉, DEHP 대사체 (예, MEHP, phthalic acid)와 DEHP 노출량과의 올바른 관계식을 설정하는 것이 중요하다.
표 5. Phthalates and their metabolites
인체노출량에 대한 연구는 DEHP의 경우 약 3~30㎍/kg bw/day, 작업장 노출량이 약 700㎍/kg bw/day으로 평가된 바 있으며 성인 및 신생아의 의료용구에 대한 일일 노출량이 적게는 2.4㎍/kg bw/day 많게는 22,000㎍/kg bw/day까지도 평가 된 바 있다. DBP 및 DEP의 경우에도 DEHP의 인체노출량보다 적게 나타나지만 연령별, 성별, 인체노출경로별, 사용제품 및 제품의 사용환경에 따른 조건별 인체노출량 평가 뿐 아니라 환자 등의 민감군에 대한 프탈레이트 노출량 조사가 광범위하게 이루어지고 있다 (Doull et al, 1999; Huber et al., 1996; Barry et al., 1989; Latini et al., 1999).
2.4.1.1. 어린이의 뇨 중 프탈레이트
초등학생을 대상으로 뇨 중 프탈레이트를 분석한 결과 총 150명의 시료 중 DEHP 149(0.0095±}0.008㎍/ml), DEP 20(0.0138±}0.052 ㎍/ml), DBP 146(0.0585±}0.044㎍/ml), BBP 24(0.0015±}0.005㎍/ml), MEHP 32(0.0133±}0.0024㎍/ml)명의 시료에서 각각의 프탈레이트가 검출되었으며, 정량된 프탈레이트 농도는 배설률의 개인차를 각각의 creatinine 보정결과는 DEHP 7.85±}9.5㎍/g creatinine, DEP 11.5±}45.0 ㎍/g creatinine, DBP 46.4±}51.3㎍/g creatinine, BBP 0.9±}2.7㎍/g creatinine, MEHP 9.6±}19.3㎍/g creatinine이었다.
2.4.1.2. 내원 여성의 뇨 중 프탈레이트
치료 또는 검진 목적으로 병원에 내원한 성인여성(20~73세)을 대상으로 뇨 중 프탈레이트 분석을 실시한 결과, 총 150명의 시료 중 DEHP 147(0.0125±}0.017㎍/ml), DEP 26(0.0098±}0.034㎍/ml), DBP 143(0.0494±}0.042㎍/ml), MEHP81(0.0413±}0.05㎍/ml)명의 시료에서 각각의 프탈레이트가 검출되었으며, 개개의 creatinine분석치(mg/dl)로 보정한 결과는 DEHP 16.0±}28.8㎍/g creatinine, DEP 11.1±}36.7㎍/g creatinine, DEP 49.5±}40.0㎍/g creatinine, MEHP 39.6±}46.8㎍/g creatinine이었다.
2.4.2. 뇨 중 MEHP를 통한 DEHP 일일노출량 평가(이병무, 2003)
<평가모델1>
David 등(2000)에 의한 인체 뇨 중 프탈레이트의 대사체인 MEHP의 excretion value를 이용한 DEHP의 일일 노출량(daily intake)의 산출방식은 다음과 같다.
 |
| 프랄레이트 일일 노출량 산출식 |
- UE : Urinary excretion of phthalate monomer in microgram per gram creatinine
- CE : Creatinine excretion rate normalized by the body weight
- FUE : Molar fraction of the urinary excreted monoester related to the ingested diester
- MWd : molar weights of the diester
- MWm : molar weights of the monoester
CE는 여성에서 14~22mg/kg/day(평균 18mg/kg/day), 남성에서 20~26mg/kg/day(평균23mg/kg/day)이며, 어린이에서는 성인에 비해 5~10% 높은 것으로 (평균 22mg/kg/day) 알려져 있다. DEHP의 MW 390.6, MEHP의 MW 278.34이며, FUE는 프탈레이트의 인체 경구 노출시 배설되는 대사체로서 DEHP 노출시에 MEHP로서의 FUE는 0.024이다. 이 연구에서 분석한 인체 뇨 중 MEHP농도(㎍/g creatinine)를 이용하여 위 방법에 따라 DEHP의 일일 노출량을 산출하면 내원여성에서 평균 41.670±}49.291㎍/㎏ bw/day 및 어린이에서 12.399±}24.805(남아 9.9 ; n=103, 여아 17.8 ; n=47) ㎍/㎏ bw/day로 예측된다.
<평가모델2>
DEHP의 MEHP로의 체내 대사율(평균 20%)을 적용한 프탈레이트의 인체노출산출방법은 다음과 같다.
Daily Intake(㎍/㎏ bw/day) = (TM × 5)/body weight(kg)/day
- TM : Total MEHP excretion level (TM = M ×V)
- M : MEHP levels in the urine(㎍/ml)
- V : Total urinary excretion vol. per day(1200ml)
이 모델에 4.434±}5.396㎍/㎏ bw/day로 예측된다. 모델1의 경우인체에서의 DEHP 대사율(0.024) 및 뇨 중 creatinine 보정치를 적용하였으나 모델2에서는 동물 모델에서의 대사율(20%) 및 뇨 ml 당 프탈레이트 농도를 적용하였다. 그러나 일반적으로 모델 1의 방법이 주로 이용되고 있다.
2.4.3. 어린이 및 내원 여성의 DEHP 위해성 평가
이 연구에서 분석한 인체 뇨 중 MEHP농도(㎍/g creatinine)를 이용하여 David 등(2000)에 의한 평가 모델에 적용하여 DEHP의 일일노출량을 산출한 결과, 조사대상 여성(병원에 내원한 여성)에서 평균 41.670±}49.291 ㎍/㎏ bw/day 및 어린이에서 12.399±}24.805 ㎍/㎏ bw/day로 예측하였다.
내원여성 및 어린이의 경구 노출에 의한 위해성을 평가를 위하여 본 연구에서 참고한 NOAEL값은 미국 FDA에서 TI(Tolerable intake) 값 산출에 사용된 값으로 이 연구에 의하면 Sprague-Dawley(SD)랫드에 13주 동안 DEHP 0.4, 3.7, 37.6 및 375.2 mg/kg bw/day를 섭식 투여하여, 정자수 및 운동성 감소, 정관 손상, 고환 및 부고환의 무게감소를 통해 평가된 값으로 3.7mg/kg bw/day NOAEL로 산출되었다.
본 연구에서는 비교적 시료 채취가 용이한 치료 또는 검진 목적으로 병원에 내원한 여성을 대상으로 DEHP의 일일노출량을 산출하였으므로 의료기기 사용 및 시료 채취시 외적 오염요인에 의해 일반여성보다는 높게 검출되었을 것으로 사료된다. 내원여성의 DEHP 일일노출예상치는 TDI보다 약간 높게 나타났다. 또한 어린이 경우 DEHP에 대한 일일 인체노출량이 TDI 값보다 작으므로 안전한 수준인 것으로 사료된다. 어린이의 경우 DEHP에 의한 인체노출수준은 안전한 것으로 평가되었고, 국내 150명 어린이 중 약 5%(8명)의 어린이에서의 일일노출량이 TDI값보다 약간 높은 수준인 것으로 나타났다. HPLC 분석방법에 의한 내원여성 및 어린이 뇨에서의 DBP검출량은 각각 49.5, 46.4 ㎍/g creatinine이며, DEP검출량은 11.1, 11.5 ㎍/g creatinine으로 DEHP 16.0 및 7.8㎍/g creatinine보다 높거나 비슷하게 나타났다. 이러한 결과는 CDC(2001)보고서에서 발표한 최근 프탈레이트 인체노출에 대한 분석경향과 마찬가지로 최근들어 DEHP에 의한 노출만큼 DBP 및 DEP에 의한 인체노출량이 증가 추세로, 프탈레이트 인체 위해성 평가에 있어서 DBP 및 DEP의 중요성이 부각되고 있음을 뒷받침해주고 있다. DBP 및 DEP의 뇨에서의 검출량으로부터 인체에 대한 일일 노출량을 평가하기 위해서는 인체에 흡수된 DBP 및 DEP의 체내대사율과 대사체에 대한 분석 data가 뒷받침되어야 한다. 그러나 현재까지 DBP 및 DEP에 대한 인체내의 노출경로별 대사율에 관한 보고가 미흡하며 단지 랫드에서의 체내 흡수율은 피부 노출량 대비 DEP 24%, DBP 60%로 평가된 바 있다.
DEP 및 DBP는 주로 화장품 사용시 피부 및 호흡기로 노출되어 체내로 흡수된다. 프탈레이트는 체내에서 빠르게 monoester형태로 대사되어 뇨로 배설된다. 이 연구에서 HPLC로 분석한 결과 뇨 중 DEP 및 DBP diester의 형태로 검출할 수 있었으며 DBP는 DEHP에 비해 높게, DEP는 DEHP와 유사한 수준으로 측정되었다.
따라서 DEHP와 마찬가지로 DBP 및 DEP에 대한 인체노출이 예상되며 DBP 및 DEP에 대한 노출경로별 인체에 대한 노출량 평가 및 노출경로별 대사율에 관한 연구가 지속적으로 수행되어야 할 것이다.
2.5. 국내∙외 규제 및 관리현황
2.5.1. 국내∙외 연구 동향
❍ 유럽의 경우, EC Scientific Committee for Food에서 Tolerable Daily Intake(TDI)를 0.05 mg/kg body weight/day(MAFF 1996)로 규정하였으며, EC commision은 DEHP의 용출기준을 1.5mg/kg으로 규제하고 있다.
❍ EU, 프탈레이트 함유 PVC완구 및 육아용품 규제지침 제정(무역·환경정보네트워크, 2006) 완구류 등의 PVC에 가소제로 사용되는 프탈레이트 사용금지 지침은 ‘결정 1999/815/EC’의 규제대상 6종(DEHP, DBP, BBP, DINP, DIDP 및 DNOP)의 프탈레이트 사용이 제한되는 적용품목을 확대·강화하여 2007년 1월 16일부터 적용한다. 특히, bis(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP), Dibutyl phthalate (DBP), Benzyl butyl phthalate (BBP)는 완구 및 육아용품에 물질이나 준비성분(constituents of preparation)으로 농도 0.1%이상 사용될 수 없고, 그 이상 사용된 완구 및 육아용품은 시장에 판매될 수 없다. 또한 di-“isononyl” phthalate (DINP), di-“isodecyl” phthalate(DIDP), di-n-octyl phthalate(DNOP)는 어린아이 입에 넣고 사용하는 완구 및 육아용품에 물질 또는 준비성분으로 농도 0.1% 이상 사용될 수 없으며 이 농도 이상 사용한 완구 및 육아용품은 시장에 판매될 수 없다.(무역·환경정보네트워크 해외환경규제동향, 2006.2)
❍ 미국 캘리포니아주는 프탈레이트 3종 butyl benzyl phthalate(BBP), di-n-butyl phthalate(DBP), di-n-butyl phthalate(DBP), di-n-hexyl phathalate(DNHP)을 생식독성을 유발하는 물질로 유해물질 함유 제품 공시제도인 Proposition 65 (캘리포니아주 OEHHA에서는 Proposition 65 리스트를 매년 업데이트하여 공표)목록에 새로이 추가하였다.
❍ WHO 산하 국제암연구기구(IARC)는 "인체에서 발암의 가능성이 있을 수 있음(Group 2B)"에서, '동물실험결과 발암증거가 불충분하거나 제한되어있고, 인체에서도 발암증거가 불충분‘하기 때문에 "인체에서의 발암물질로는 분류되지 않음(Group 3)"으로 재분류(2000. 2)하였다.
❍ 미국 환경청(EPA)에서는 DEHP를 '동물실험결과 발암증거가 충분하지만, 인체에서는 발암증거가 불충분하거나 자료가 없어' "인체에서 발암의 가능성이 있을 수 있는 물질(Group B2)"로 분류하였다.
참고 : http://cfpub.epa.gov/iris/quickview.cfm?substance_nmbr=0014
❍ WHO산하 국제암연구기구(IARC)와 미국환경청(EPA) 두기관에서의 분류의 차이는 동물실험결과 발암에 대한 충분한 증거의 존재여부에 따른 것이며, 인체에서 발암증거가 불충분하다는 점에 대해서는 의견을 같이 하고 있다(식품의약품안전청, 2003) http://gyeongin.kfda.go.kr
❍ 미국환경보호청(EPA, The United Stated Encironmental Protection Agency)은 일일섭취허용량(Tolerable Daily Intake)과 유사한, 안전섭취량 상한 한계 기준 권고량(RfD : Reference Dose)을 제정했다. 또한 어류 중 수은의 최대 허용수준에 관한 지침으로 한계수준(Action Level)도 제정했으며, 어류 소비량 권고안도 발표하였다.
❍ OECD, EU, US EPA, Health Canada, 일본 등에서는 자국의 DEHP 환경오염수준, 국민들의 생활패턴들을 고려하고 인체안전기준에 해당하는 DEHP TDI(Tolerable Daily Intake, 내용 1일섭취량)를 제안하였다.
기관/국가 | 인체안전기준형태 | 1일섭취량 (mg/kg b.w./day) | 산출근거 (mg/kg b.w./day) | 실험동물 | UF | 주독성종말점 |
OECD | TDI | 0.04 | NOAEL 37.5 | 마우스 | 1000 | 발생독성 |
EU CSTEE | TDI | 0.05 | NOAEL 5 | 랫트 | 100 | 고환독성, 생식독성 |
US EPA | RfD | 0.02 | NOAEL 19 | 기니피그 | 1000 | 간 비대증 |
Health Canada | TDI | 0.044 | NOAEL 44 | 마우스 | 1000 | 발생독성 |
일본 | TDI | 0.04~0.14 | NOAEL 3.7~14 | 랫트 | 100 | 고환독성, 생식독성 |
2.5.2 국내∙외 관리 기준
 |
| 표 7. REACH SVHC 내 프탈레이트 물질 관리 기준 |
 |
표 8. 국가별 프탈레이트 규제 적용과 기준치 |
표 9. 국내∙외 프탈레이트 관리 기준
주관기관/국가 | 프탈레이트류 | Regulations |
WHO | IARC | DEHP | "Possibly carcinogenic to human, Group 2B“ -> "Unclassifiable as to carcinogenicity to humans, Group 3"(2000.2) |
USA | EPA | DEHP | "Probable human carcinogen", classified as Group B2 |
BBP | "Possible human carcinogen", classified as Group C |
EU | bis (2-ethylhexyl) phthalate (DEHP) dibutyl phthalate (DBP) benzyl butyl phthalate (BBP) | 완구 및 육아용품에 물질이나 또는 준비성분(constituents of preparations)으로 농도 0.1%이상 사용될 수 없음. 위의 농도이상 사용한 완구 및 육아용품은 시장에 판매할 수 없음. |
di-"gisononyl" phthalate (DINP) di-"gisodecyl" phthalate (DIDP) di-n-octyl phthalate (DNOP) | 어린아이 입에 넣고 사용하는 완구 및 육아용품에 물질이나 또는 준비성분으로 농도 0.1%이상 사용될 수 없음. 위의 농도 이상 사용한 완구 및 육아용품은 시장에 판매할 수 없음. |
캐나다 | DEHP | 의료용구에 사용금지 |
프탈레이트류 함유 PVC | 유아용 soft PVC 장남감 사용 금지 권고 |
독일 | 환경청 | 프탈레이트류 함유 PVC | 점진적 사용금지 권고(1999) |
일본 | 후생성 | DEHP, DHP, BBP,DPrP, DBP, DCHP, DPP, DEP (8종) | 내분비계장애물질로 규정 (WWF와 동일) |
국내 | 환경부 | DEHP, DHP, BBP, DPrP, DBP, DCHP, DPP, DEP | -내분비계장애물질로 규정 (WWF, 일본과 동일) -DEHP, BBP: "유해 및 관찰물질“로 지정 |
식약처 | DEHP | -식품에 혼화할 우려가 있는 경우 기구 및 용기·포장 제조시 사용금지(PVC 재질 용출규격 1.5mg/l) |
DBP, BBP | 젖병 제조 시 사용금지 |
Ⅲ. 결론 및 고찰
3.1. 생활 속 프탈레이트 노출 예방 및 관리
3.1.1. 프탈레이트 가소제에 대한 노출 줄이기
음식을 보관할 때 플라스틱 용기 사용을 자제하고, 사용하더라도 제품에 표시된 안전마크 획득 제품 또는 친환경 제품을 구매하여 사용하는 것이 우선 중요하다. 어린이의 경우에는 바닥에서의 놀이 등으로 인한 먼지 흡입이 노출요인이 되므로, 부모들은 집안 구석구석의 먼지를 주기적으로 제거하여 집안을 청결히 하는 것이 필요하다. 또한 어린이들이 플라스틱 장난감을 입에 물거나 빨지 못하도록 하며, 먼지의 경우 장난감, 교육자료 등에 묻어 손으로 전달되고 손을 입으로 가져가는(hand-to-mouth) 행위로 이어질 수 있으므로 주의가 요망된다. 이밖에도 프탈레이트의 인체노출을 줄이기 위해서는 비누 등을 사용하여 손을 자주 씻는 생활 습관을 갖는 것이 중요하다 .
① 외출 후, 식사 전, 놀이 활동 후 등 어린이의 손은 자주 물로 씻어주며, 어린이 장난감들도 주기적으로 세척합니다.
② 플라스틱 소재의 장난감보다는 천연소재로 만들어진 장난감을 사용합시다.
③ 어린이가 플라스틱 장난감을 입에 넣거나 씹지 않도록 합시다.
④ 말랑말랑한 플라스틱 소재의 장난감을 가급적 사용하지 않도록 합시다.
⑤ 반짝이거나 화려한 재질의 표면에는 프탈레이트가 함유될 가능성이 높으며, PVC로 코팅된
제품이 피부에 직접 닿을 경우 가소제가 묻어나와 피부나 입을 통해 흡수될 수 있습니다
.
3.1.2. 환경호르몬(프탈레이트) 함유 플라스틱 피하기
모든 플라스틱 제품에는 프탈레이트가 포함되어 있다. 따라서 자주 쓰는 반찬통이나 그릇은 플라스틱 대신 유리그릇이나 사기그릇으로 교체해 생활 속에서 프탈레이트 노출을 피하는 것이 좋다.
TIP ! 피해야 하는 플라스틱 제품 vs 사용 가능한 플라스틱 제품
플라스틱 제품 뒷면 혹은 바닥에‘1, 2, 4, 5’혹은‘PET, HDPE, LDPE, PP’라고 쓰인 것은 비스페놀A, 프탈레이트가 극소량만 첨가돼 있는 제품으로 비교적 안전하고 볼 수 있다.
‘3, 6, 7’ 혹은 ‘PVC, PC, PS, OTHER' 이라고 쓰여 있는 제품은 비스페놀A와 프탈레이트가 상대적으로 많이 포함되어 있어서 피해야 하는 제품으로, 부드럽고, 탄성이 있는 것이 특징이다.
※ 단, 장시간 햇빛에 노출되면 프탈레이트 노출량이 높아질 수 있으므로 오랫동안 사용하는 것은 자제해야 한다.
 |
| 플라스틱 제품의 종류 |
Ⅳ. 참고문헌
식품의약품안전청, 식품 중 프탈레이트류란?
구정완, 이강숙, 박정일, 구현정, 이병무, 프탈레이트의 노출 정도 및 인구학적 특성과의 관련요인, J. Toxicol. Pub. Health 19(4) : 297-301, 2003
김록호 : 내분비교란물질이 생명체에 미치는 영향과 선진국의 최근 연구동향, 환경운동연합 토론회 자료집, 1998
무역·환경정보네트워크 해외환경규제동향, 2006.2
박종세 등, 2002, 내분비계장애 추정물질의 통합적 위해성평가 및 관리시스템연구, 과기부, p.40
식품의약품안전청 보도자료, 식품관리팀, 용기포장팀 2007. 5. 9
식품의약품안전청, 식품공전 제2007-104호, 제6. 기구 및 용기․포장의 기준․규격
이병무, 프탈레이트류 안전관리 방안수립, 내분비계장애물질연구 보고서, Vol.5, 279~312, 2003
이병무, 프탈레이트류 안전관리 방안수립, 내분비계장애물질연구 보고서, Vol.6, 382~410, 2004
이병무, 프탈레이트류의 인체모니터링 연구, 식품의약품안전청연구보고서 제6권, The annual report of KFDA,
(사)전국주부교실중앙회 (www.nchc.or.kr), 식품의약품안전청, 국립독성연구원, 생활 속의 환경호르몬, 줄여봅시다!
서울특별시, 우리 아이를 위한 생활 속 환경호르몬 예방 관리
환경부, 한국환경산업기술원, 월간해외환경규제동향, 제114호, 2014년 4월호
